В предыдущей статье мы говорили о синтезе витамина D в коже и о его важном влиянии на организм. Рассмотрим подробнее действие витамина D на ряд кожных заболеваний. В данном обзоре речь пойдет о псориазе.
Адекватный солнечный свет и диета, богатая жирной рыбой и обогащенная молоком, являются основными источниками витамина D для человека. Доказано, что витамин D функционирует как гормон и регулирует паратиреоидный гормон, метаболизм кальция и фосфора, что приводит к важным последствиям для целостности костной системы. Открытие рецепторов витамина D в большинстве клеток организма и присутствие ферментов, которые синтезируют активную форму витамина D, а именно 1,25-дигидроксивитамин D [1,25 (OH) 2 D] привели к возобновлению интереса к его функциям, в частности, к его роли в снижении риска некоторых хронических состояний, таких как аутоиммунные, инфекционные и сердечно-сосудистые заболевания. Кожный синтез витамина D и его роль в лечении некоторых распространенных кожных заболеваний, например псориаза, сделали его важной темой для дерматологов. Исследования, которые указывают на роль витамина D в качестве иммуномодулятора, открыли новые возможности для выявления его терапевтических эффектов.
Провитамин D3, или 7-дегидрохолестрол, который в основном обнаруживается в слоях эпидермиса, подвергается фотохимической реакции с образованием превитамина D3. Функция меланина, блокирующая ультрафиолетовое излучение, приводит к необходимости более сильного воздействия ультрафиолетового света для получения эквивалентных количеств витамина D3 в темнокожих популяциях. В дополнение к своему действию на почки кальцитриол, связанный с белком, связывающим витамин D, действует как на геномные, так и на негеномные механизмы на некоторые другие ткани-мишени, такие как кости, кишечник и околощитовидная железа, которые экспрессируют рецепторы витамина D.
Синтезированный в кератиноцитах кальцитриол регулирует их рост, дифференцировку, апоптоз и другие биологические процессы посредством внутрикринного, аутокринного и паракринного воздействия на популяцию эпидермальных клеток. Различные иммунологические клетки, такие как моноциты, лимфоциты Т и В и клетки Лангерганса, экспрессируют как рецептор витамина D, так и 25-гидрокси-витамин D-1α-гидроксилазу, что указывает на жизненно важную роль витамина D в контроле и регуляции иммунных механизмов.
Кальцитриол вызывает стимуляцию синтеза церамида, индуцируя нейтральную Mg 2+-зависимую сфингомиелиназу (тем самым увеличивая конверсию сфингомиелина в церамид). В свою очередь церамид усиливает продифференцирующее действие кальцитриола на кератиноциты в петле обратной связи. Принимая во внимание, что фармакологические уровни кальцитриола вызывают апоптоз кератиноцитов и других эпидермальных клеток, физиологические уровни блокируют действие проапоптотических керамидов, УФ-излучения и фактора некроза опухоли-α (TNF-α). Антиоксидантный эффект может объяснить фотозащиту витамина D от вредных кислородных радикалов, вызванных воздействием ультрафиолета.
Несмотря на хорошо известную роль аналогов витамина D для лечения псориаза, точные механизмы, лежащие в основе их терапевтической эффективности, до сих пор полностью не изучены. Модуляция различных маркеров эпидермальной пролиферации, ядерного антигена пролиферирующих клеток (PCNA) и антигена Ki-67, а также дифференциация (инволюкрин, трансглутаминаза К, филаггрин, цитокератины 10, 16) была показана in situ в пораженной псориазом коже после местного применения его аналогами. Тем не менее витамин D для местного применения мало помогает в уменьшении кожного воспаления (группы дифференцировочных (CD-) антигенов, цитокинов, HLA-DR и т. д.), наблюдаемых при псориазе из-за сниженной биодоступности препаратов для местного применения в дерме. Терапевтическое действие витамина D происходит через опосредованный рецептором витамина D геномный механизм, приводящий к ингибированию пролиферации кератиноцитов. Негеномные механизмы вызывают дифференцировку кератиноцитов за счет повышения внутриклеточного уровня кальция. Кроме того, ингибирование дифференцировки и пролиферации Т-клеток в ответ на интерлейкин 1 (IL-1) витамином D снижает выработку иммуноглобулина. Противовоспалительные эффекты могут также быть результатом ингибирования продукции IL-2, IL-6 и интерферона-гамма (IFN-γ). Кроме того, местный кальципотриол ингибирует бета-дефензин 2 человека (HBD) 2, HBD3, IL-17A, IL-17F и IL-8, которые обнаруживаются в повышенных уровнях при псориатических поражениях, таким образом блокируя путь кателицидина, уменьшая воспаление и обращая вспять некоторые из изменений, которые происходят в псориатически измененном участке. Аллельные вариации в отдельных генах рецептора витамина D также могут определять ответ на лечение. У пациентов с псориазом была обнаружена повышенная ассоциация аллеля А с рецептором витамина D. Согласно Colin и соавт., полиморфизм может быть связан с реакцией на кальципотриол. Однако другие исследования показали, что различные генотипы рецептора витамина D не связаны с клиническим ответом на кальципотриол. Исследования уровней 1,25 (OH) 2 D или 25 (OH) D в сыворотке у пациентов с псориазом показали противоречивые результаты, причем некоторые из них показали снижение уровней 1,25 (OH) 2 D у пациентов с манифестным псориазом. Кроме того, хорошо известны сочетания пустулезного псориаза с гипокальциемией и обострением псориаза с терапией хлорохином (опосредовано снижением уровней 1,25 (OH) 2 D вследствие ингибирования 1α- (OH) (CYP27B1).
Улучшение псориаза под воздействием солнечного излучения привело к пероральному применению 1,25-дигидроксивитамина D (кальцитриола) в качестве терапевтического варианта. В 1985 году MacLaughlin и соавт. предположили, что пероральный кальцитриол может быть эффективным при лечении псориаза. В том же году Morimoto и соавт. сообщили о ремиссии псориатических поражений кожи у пациента с остеопорозом, которого лечили перорально 1α-(ОН) D3. К сожалению, пероральное применение витамина D ограничено из-за риска побочных эффектов, таких как гиперкальциемия, гиперкальциурия, нефрокальциноз, нефролитиаз и снижение минеральной плотности костей, что является следствием его кальцемического эффекта. Но недавний обзор показывает, что гиперкальциемию можно легко контролировать и ее можно избежать при правильном дозировании и мониторинге. Корреляция между низким уровнем витамина D в сыворотке крови и повышенной степенью тяжести псориаза также была зафиксирована в исследованиях. Кроме того, с растущим количеством доказательств того, что псориаз является системным заболеванием, которое поражает многие системы органов и приводит к коморбидным заболеваниям, существует настоятельная необходимость переоценки роли перорального витамина D в лечении псориаза. Peres и соавт. наблюдали улучшение при пероральном приеме витамина D у 88 % из 85 пациентов с псориазом; 26,5 % имели полное разрешение псориаза, 36,2 % имели умеренное улучшение и 25,3 % имели небольшое улучшение. Gaal и соавт. наблюдали значительный иммуномодулирующий эффект системного альфакальцидола [1α- (OH) D 3] на пациентов с псориатическим артритом и предложили его в качестве дополнения к основной терапии. Другое исследование продемонстрировало, что комбинация ацитретина и перорального кальцитриола приводит к более быстрому снижению PASI (индекса тяжести площади псориаза) у пациентов с бляшечным псориазом. Опубликованные данные предполагают, что оральный витамин D благодаря его противовоспалительному действию также улучшает метаболический синдром и сердечно-сосудистые заболевания, которые могут быть связаны с псориазом. Необходимо провести более масштабные исследования с помощью этого недорогого и легкодоступного варианта лечения псориаза и связанного с ним метаболического синдрома. Местный кальцитриол с его минимальным воздействием на сывороточный кальций был одобрен FDA для лечения псориаза. Эффективность и безопасность различных аналогов витамина D, включая кальцитриол, кальципотриол, такальцитол, гексафтор-1,25-дигидроксивитамин D3 и максакальцитол, в местном лечении псориаза были задокументированы в нескольких исследованиях. Они имеют эффективность, сравнимую с топическими кортикостероидами средней активности. Однако было показано, что комбинированное местное лечение мазью с кальципотриолом (50 мкг/г) и мазью бетаметазоном является более эффективным, чем кальципотриол, используемый отдельно. Как правило, следует избегать использования мази кальципотриола на лице и изгибах из-за ее раздражения. Псориаз кожи головы хорошо реагирует на раствор кальципотриола без побочных эффектов. Также в некоторых исследованиях есть данные о положительном влиянии кальципотриола на псориаз ногтей.
